—— 2019 —— 02/15 19:41
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小分子药物ONC201 为高级别胶质瘤患者带来希望

来源: 药明康德
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告别了校园,Kristina Johnson一边找着工作,一边做着兼职。闲暇之余,她喜欢和朋友们一起去健身房锻炼。看上去,这个90后女孩的生活与普通年轻人没什么两样,但很多人并不知道,在一张明媚的笑脸背后,是她与病魔顽强抗争的艰难历程。

5年前,Kristina被诊断出罹患高级别胶质瘤(HGG)。这是最常见的具有侵袭性的原发性脑癌,新确诊患者的总生存期仅为12—18个月!Kristina立即接受了手术和放疗,但肿瘤还在继续生长,她走路变得越来越困难,还出现了语言障碍。死神的步步紧逼,让这个年轻的女孩不得不背水一战,她选择接受一种试验性药物的治疗。没想到,奇迹真的发生了,这种药物在Kristina身上出现了惊人的效果:她的肿瘤缩小了,而且除了偶尔的疲倦,没有出现明显的副作用。为她投下一束生命之光的是Oncoceutics公司开发的一种候选药物——ONC201。

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这个对手不简单

众所周知,由于技术上的局限性或者肿瘤潜伏得很深,很多癌症很难诊断。不过,对于高级别胶质瘤而言,挑战并不在于诊断。“高级别胶质瘤患者通常会出现癫痫、头痛和疲劳等症状,可进行磁共振成像(MRI)检查。如果提示是脑癌,就进行活组织检查,并在显微镜下观察肿瘤组织以确诊。”不幸的是,对高级别胶质瘤的早期发现并不能真正改变结果,就算是进行了手术切除或其他治疗,它也几乎总是复发。

由于缺乏有效的治疗手段,高级别胶质瘤使人望而生畏。在过去20年里,只有抑制血管增生的VEGF抑制剂Avastin(bevacizumab)获得了美国FDA的加速批准,用于复发/难治性患者。不过令人遗憾的是,进一步的数据分析表明,Avastin并没有让生存期改善多少。因此,即便继续使用这款药物,也不能指望靠它能够显著延长患者的生存期。

在与高级别胶质瘤的交锋中,一大波药物纷纷败下阵来,冰冷的现实让很多患者、医生和感兴趣的医药公司充满了挫败感。

这么多的药物都遭遇了“滑铁卢”,问题出在哪里?一个重要因素是:寻找高级别胶质瘤“可成药靶点”实在是太难了!首先,很难找到这样一个靶点,它能够提供相应的通路和机制以达到治疗效果;其次,即便能够识别出这种通路或机制,也很难找到与之相关的化合物;最后,即便找到了这样的化合物,它们往往毒性太强,或者无法长时间在患者体内维持足够高的浓度。

难以进入大脑内杀伤肿瘤,是开发相关疗法的另一只拦路虎。为它们无法通过血脑屏障——该屏障的存在是为了保护大脑,使其免受有害物质(如传染性病原体、毒素和其他在血液中循环的化合物)的侵入。结果便是,很多原本被看好的药物在体外和动物模型中产生了非常好的数据,但放在临床环境中测试时,它们最终失败了。

事情还没完,高级别胶质瘤还有一个可恨之处,这便是它的异质性。因此,即便某种疗法对某些癌细胞产生了效果,但并不是对所有癌细胞都管用。

不过,不管是对手的强大还是失败者的前车之鉴,都没有让Oncoceutics裹足不前,患者的心声让他们逆流而上,并且开发出了一种颇具潜力的候选药物——ONC201。

瞄准组蛋白H3 K27M突变

ONC201是一种小分子药物,能够有效穿越血脑屏障,且在杀灭癌细胞的同时不损害正常细胞。研究表明,这种药物对胶质瘤中具有特定基因突变,即组蛋白H3 K27M突变的患者特别有效。目前,H3 K27M突变型胶质瘤预后极差,并且复发后缺乏有效疗法。

ONC201采用了一种独特的作用机制:通过拮抗多巴胺受体D2(DRD2)起作用。多巴胺是人体一种重要的神经递质,主要通过与其受体结合发挥作用,多巴胺D2受体是多巴胺受体家族中的一员,在胶质瘤细胞的增殖中起正向调控作用。DRD2的拮抗作用已被证明会激活整合应激反应(integrated stress response)和抑制Ras信号通路,这两者均已在肿瘤学中被证明具有临床效果。例如,整合应激反应能够导致细胞分裂的终止并促进细胞的凋亡。“多巴胺有效地‘滋养’了这种癌症,阻断了多巴胺受体,便在一定程度上阻断了癌症的发展。”在接受了ONC201的治疗后,不少患者的肿瘤明显缩小。

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▲ONC201的多重作用机制(图片来源:Oncoceutics公司官网)

值得注意的是,ONC201只与DRD2结合,它没有阻断所有的多巴胺受体,在接受ONC201治疗的近400名患者中,还没有发现过度阻断多巴胺通常带来的副作用,如类似帕金森病的症状。此外,这种药物只需一周口服一次,非常方便。2018年12月,ONC201被美国FDA授予快速通道资格,适应症为复发性H3 K27M突变型高级别胶质瘤成人患者。

值得一提的是,按照Oncoceutics的规划,ONC201将不仅仅满足成人患者的需求,同样也能为儿童患者带来益处。为儿童开发药物面临着双重压力:其一,需要特别当心剂量;其二,需要考虑儿童患者的肿瘤生长方式不一样。

还有一个令人头疼的问题是,按照FDA的惯例,开展关于生存期的研究需要有一个对照臂,这意味着有一半的患者服用药物,另一半患者不服用。这放在孩子身上很难行得通,因为几乎没有哪位家长会接受这样一个事实:自己的孩子参加了一个试验,在那里他们有一半的可能拿到的是安慰剂!

作为应对方案,Oncoceutics已与儿童肿瘤协作组(Children’s Oncology Group)展开合作,并开发了一种算法,根据儿童的体重、体表面积及成人的剂量,为儿童找到合适的剂量。此外,他们也在与FDA进行更深入的沟通与合作。

目前,ONC201正在进行单药测试,但Oncoceutics也计划联合放疗,用于高级别胶质瘤一线治疗。除去ONC201,Oncoceutics还在开发两种化合物,即ONC206和ONC212,它们与ONC201具有相同的三环核心结构。Oncoceutics希望在对抗其他疾病,如白血病等方面也能够有所建树。

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▲Oncoceutics公司研发管线(图片来源:Oncoceutics公司官网)

后记

对很多人来说,罹患高级别胶质瘤,就像是被列入了一份“死亡黑名单”,不仅幸福的生活难以维系,生命也很可能就此画上句号。

我们期待ONC201能够破解危局,在后续的临床研究中再传捷报,为全球患者带来福音。

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